对抗抑郁症的五朵金花

背  景

2021年10月8日，国际著名医学杂志柳叶刀在线发表了一项题为“Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic”的论文，文章对2020年1月1日至2021年1月29日期间发布的关于COVID-19大流行期间严重抑郁症和焦虑症患病率的数据进行了系统审查。调查结果显示，由于COVID-19大流行，全球重性抑郁症病例增加了5320万例，全球焦虑症病例增加了7620万例，且这些数据将随着新冠肺炎疫情的延续持续上升，由此带来的健康以及不稳定问题将愈来愈多[1]。

图1柳叶刀杂志一项有关疫情期间抑郁和焦虑患者情况的调查[1]

除此之外，2022年，中科院院士陆林在科普栏目《科创中国·院士开讲》中关于新冠疫情对人类心理影响的推测被广泛关注，他指出疫情爆发这三年来全球新增超过7000万抑郁症患者和9000万焦虑症患者，给人类心理健康造成了重大影响，而且这种影响至少将持续 20年[2]。由此可以看出，在全球新冠肺炎疫情的持续影响下，抑郁症如今已经成为了人们不得不去重视的疾病。抑郁症可分为重度抑郁症、持续性抑郁症和季节性抑郁症，它们共有一些典型的症状为持续的心情低落、欲望低下、思维迟缓、食欲下降、焦急厌倦、失眠，严重者失去自我价值认同，甚至产生自杀行为[3]。作为一种精神疾病，早在2018年，世卫组织估计，每年约有80万人死于自杀[4]，这个数据令人触目惊心，而在现如今的疫情环境下，人们普遍情绪焦虑，这一数据显然并不保守。因此，对抑郁症患者的关注与治疗刻不容缓。本文将对抑郁症的治疗机制和用于该疾病治疗的化学药物进行简单科普，希望能够引起人们对该疾病的关注。

图2抑郁症患者（版权转载于腾讯网）

1、抑郁症的治疗

抑郁症的病因相当复杂，至今没有一个标准答案，遗传因素、性格因素以及社会心理因素等都是导致身患抑郁症的原因。对抑郁症病因的正确分析是治疗抑郁症的前提，每年都有许多抑郁症患者因未能正确评估病因导致病情延缓，甚至有许多非抑郁症患者被当做身患抑郁症而误诊[5]。目前针对抑郁症的治疗有认知行为治疗、人际交往治疗、体育运动治疗等心理和物理治疗模式。但从生物学的角度来看，有一部分抑郁症患者脑内突触结构中一些单胺类神经递质的含量水平和受体功能明显低于常人，这些神经递质主要有去甲肾上腺素和5-羟色胺、多巴胺等，它们对人体情绪、记忆力、睡眠、食欲以及运动机能等有着重要的影响，一旦缺乏就有可能导致身患抑郁症、强迫症、焦虑症、肥胖症等疾病。因此，除了上述的治疗手段外，抑郁症患者还可通过抗抑郁化学药物进行治疗。

图3人脑中的典型神经递质结构式和突触结构（版权转载于化学空间）

治疗抑郁症的药物按照作用机制可分为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs）和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）三类。SSRIs和NRIs可以抑制神经递质再摄取泵对神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取，从而增加突触间隙神经递质的浓度，见图3所示，这将改善抑郁症患者突触间隙中较低的神经递质水平，从而达到治疗抑郁症的目的。而MAOIs可通过抑制单胺氧化酶的活性从而减慢其对单胺类神经递质的分解，增强神经递质的作用[6]。在抑郁症的治疗历程中，MAOIs较早被使用，但由于副作用较大，因此逐渐被弃用[7]。而NRIs和SSRIs相比，大量的临床研究表明，SSRIs药物用于抑郁症的治疗效果要优于NRIs，因此，SSRIs类药物也成了抗抑郁症的主要处方药物。其中，SSRIs类的5大药品被我国精神医学界形象地称为抗抑郁症的“五朵金花”，它们依次是百忧解（氟西汀）、左洛复（舍曲林）、喜普妙（西酞普兰）、赛乐特（帕罗西汀）、氟伏沙明，见图4。我们将在下文依次介绍。

2、抗抑郁症的五朵金花

图4“五朵金花”的化学结构式（图源于作者自绘）

被誉为抗抑郁的“五朵金花”在抑郁症的治疗上有着相似的药理作用，它们都是通过抑制突触前膜对5-羟色胺的再摄取，从而提高突触间隙中5-羟色胺的浓度，实现抗抑郁的疗效，由于具有高度选择性，即使与其它受体相互作用也少有不良反应发生，因此，它们被广泛应用于抑郁症的治疗中[8]。其中，氟西汀，又名百优解，作为“五朵金花”中最早被研发的药物，由美国著名医药公司礼来于1972年研究发现，其化学结构式见图4A。1988年，氟西汀被美国食品和药品监督管理局FDA正式批准上市。值得注意的是，氟西汀对突触前膜5-羟色胺的再摄取有着良好的抑制作用，并且毒副作用几乎可以忽略，它也被称为“干净之药”。甚至从手性药物角度而言，氟西汀的不同光学异构体的药理作用差异轻微，所以医学上常采用其外消旋体[9]。此外，它的化学合成也较为简单，在实际医学抗抑郁治疗中采用其盐酸盐的形式，合成路线见图5所示。可以看到，反应路线从廉价苯乙酮出发，经Mannich反应延长碳链后，通过KBH4还原羰基，再经过芳香亲核取代反应引入对氯三氟甲苯，最后经过酸化合成盐酸氟西汀[10]。氟西汀一经上市，出色的药理效用便立刻引起了世界的广泛关注，毫不夸张的讲，氟西汀的成功直接推动了其它抗抑郁药物的进一步研发。

图5 盐酸氟西汀的合成[8]

在氟西汀之后，又诞生了其它四朵金花，分别是赛乐特（帕罗西汀）、左洛复（舍曲林）、氟伏沙明、喜普妙（西酞普兰），它们的化学结构式依次见图4（B、C、D、E），药品实物图见图6所示。这五朵金花抗抑郁作用机理类似，但简单来讲，它们之间又存在一些不同之处。例如，帕罗西汀对5-羟色胺的再摄取抑制效果最强，还是五朵金花中唯一一个能抑制神经过度兴奋的药物，舍曲林的抑郁症治疗的起效时间最快，氟伏沙明能促进肾上腺皮质激素的分泌，加速代谢，防止抑郁症治疗期间的肥胖，西酞普兰对5-羟色胺之外的受体几乎没有亲和性，所以副作用更低。除了上述药品之外，人类对抑郁症疾病的诊治从未停下脚步，后续又诞生了许多抗抑郁的药物，例如受体拮抗剂类、天然抗抑郁药物等[11]，但五朵金花仍然是人们最为熟知的抗抑郁症药物。

图6 五朵金花药品实物图（版权转载于京东大药房）

3、结语

本文对抑郁症的药物治疗机制以及几种常见的抗抑郁药物进行了简单的科普，在现如今生产力快速发展的社会，人们往往会面临多方面的压力袭来，若没有适时的心情释放，长久的低落感很容易令人心情长期低落，这会增加抑郁的风险。保持健康的心态积极生活，心向阳光帮助他人，给那些身患抑郁的人群更多的关爱，对于社会幸福感的提升将贡献积极的力量。了解了这么多，对于抑郁症你是不是有了一个更加清晰的了解了呢？