肾病发展到终末期，肾脏罢工了，怎么办？找个机器肾代替吧！
机器肾，也就是血液透析器，来拯救肾病患者了！
它就像给身体加了一个装备，行使肾脏的功能，将血液中积累的毒素和多余水分去除，保留大分子蛋白等人体必需的物质。
在这个装备中，担负着透析这一重大使命的核心部件就是血液透析膜。
透析的发展史
1805年，一个名叫“托马斯·格雷姆”的男孩在苏格兰诞生。长大后的格雷姆立志成为化学家，尽管父亲不赞成并且不再支持他的生活，格雷姆以写作和教学为生，继续他的研究。虽然他主要从事化学方面的研究，但是对生理学也做出了很大贡献。在他对液体扩散的研究中，格雷姆用各种薄膜（玻璃罐、陶瓷管道、羊皮纸、石膏、穿孔金属板、石墨、粘土等）做了实验，他发现了一种利用半透膜从可溶性的低分子化合物中净化胶体溶液的方法，并将其命名为“透析”[1]。他设计了一种装置研究透过半透膜的生物体液，为如今应用于透析的人工肾打下了基础。
图1. 格雷姆发明“透析”的装置[2]
1912年，约翰·雅各·阿贝尔和他的同事首次报道了对活体动物进行的弥散实验，并在次年用“火棉胶’制成管状透析器，这个装置包括大大小小的管子和它们外部的液体，动脉血从装置的一端输入，在完成透析后通过静脉形成循环。他利用水蛭素作为抗凝剂对兔子进行了2个小时的血液透析，并首次命名了“人工肾”[3]。阿贝尔发明的活体扩散装置是现代透析机的前身。
图2. 约翰·阿贝尔（图片来源：jscholarship.library.jhu.edu）
图3. 阿贝尔的活体扩散装置[3]
“我制造医学仪器的目的就是要阻止人们的死亡。”怀着这样的信念，荷兰医生威廉·科尔夫开始研究简易血透仪并在1943年发明了第一台用于人类的透析机。一个木条制成的可以旋转的鼓桶，再缠绕上醋酸纤维素膜，放置到透析液中就构成了简易的透析机。病人的血液从手腕动脉进入半透膜肠衣，通过转动的鼓推动血液体外循环，消除杂质，再将渗透后的血液输送回病人体内。病人的血液从手腕动脉进入半透膜肠衣，通过转动的鼓推动血液体外循环，消除杂质，再将渗透后的血液输送回病人体内。科尔夫利用这个装置治疗肾衰竭患者，治疗中的前15名患者没有活下来，科尔夫解剖了尸体并优化了治疗方案。1945年9月，科尔夫开始了自己的第16次实验，一位67岁的女性患者因肾衰竭而昏迷，在透析了11.5h后，6g尿素被清除,又经过几个小时的透析，她的情况明显好转，并在1周后康复出院。这是人类历史上第一例由人造肾脏成功救活的急性肾衰患者。
图4. 威廉·科尔夫—“人工器官之父”（图片来源：Time）
图5. 科尔夫的第一台透析机印在荷兰邮票上[4]
成功发明透析机之后，科尔夫继续改善着医疗器械，他的人工肾，后来逐渐发展为现代透析机，挽救了千百万人的生命。
血液透析膜基本原理
血液透析膜是一种半透膜。透析时血液和与机体溶液浓度相似的电解质混合液分别对应在中空纤维膜内外，利用半透膜原理，通过扩散和对流（超滤）等方式去除血液中积累的毒素和多余水分，透析膜的孔径大小限制了血液中大分子蛋白的渗透，从而使得人体内重要的物质（例如白蛋白、凝血因子和免疫球蛋白等）得到保留。
图6. 血液透析装置（图片来源：healthjade.net；leadleo.com）
血液透析膜材料
血液透析膜对膜材料的要求很高，其性能的好坏直接影响透析效果。优良的血液透析膜需要满足以下要求：无毒性、良好的生物相容性、较高的溶质选择透过性、抗污性能、一定的机械强度以及抗强氧化性。中空纤维膜由于具有极大的表面积、体积比，使用时的分离效率远远高于传统平板膜，因此在透析膜领域备受重视。透析膜材料的发展经历了天然高分子材料到合成高分子材料的转变。纤维素及其衍生物占据了早期膜材料的主导地位，包括铜氨纤维素和醋酸纤维素等，这类材料制备出的透析膜结构对称，其致密结构不允许分子量较大的中分子毒素通过，从而会引起患者产生血液透析并发症[5]。图7是铜氨纤维素膜(a)[6]和醋酸纤维素膜(b)[7]的断面SEM图。
图7铜氨纤维素膜(a)[6]和醋酸纤维素膜(b)[7]的断面SEM图。
20世纪70年代起，合成高分子材料逐渐兴起。合成高分子材料具有更大的平均孔径，可以在相对较低的跨膜压力下提供更高的超滤率。此外，合成高分子材料结构较易进行改性，可以通过表面改性、共混改性、本体改性等方法提高其血液相容性。目前，常见的制备透析膜的合成高分子材料有聚丙烯腈、聚酰胺、聚乙烯醇、聚砜和聚醚砜、聚偏氟乙烯和聚乳酸等。其中，聚砜和聚醚砜是目前应用最广泛的血液透析膜材料。聚砜（PSF）和聚醚砜（PES）的结构如图8所示，由于砜基的硫原子处于最高氧化状态，且砜基两边具有苯环形成高度共轭体系，所以这类材料具有优良的抗氧化性、热稳定性和高温热融稳定性，此外，聚砜类材料还具有优良的机械性能和较好生物相容性。图9为(a)聚砜膜[8]和(b)聚醚砜膜[9]的断面SEM图。尽管透析膜材料众多，但透析膜的一些固有性质，例如超滤性能不足、对中分子毒素透过性不佳和血液相容性较差等问题仍限制了他们的应用。因此，需要对透析膜进行改性来进一步提高其性能，对血液透析膜的改性技术也是目前研究热点之一。
图8.聚砜（PSF）和聚醚砜（PES）的结构图
图9. (a)聚砜膜[8]和(b)聚醚砜膜[9]的断面SEM图
我国透析行业现状
目前我国终末期肾病患者人数约为300万人，治疗率仅25%，远低于发达国家（90%）。由于肾脏移植面临着肾源紧缺和价格高昂等问题，血液透析是目前治疗终末期肾病的主要方式。
全球著名的血液透析器生产商主要有费森尤斯医疗、瑞典金宝公司、百特国际、德国贝朗医疗有限公司、山东威高基团、成都欧赛医疗器械有限公司等。目前全球血透设备集中度较高，主要由欧美和日本占据，我国的血液透析设备主要依赖进口。当前我国血液净化仍处于起步阶段，透析设备和血透中心数量远远不够。血液透析市场潜力巨大，因此，需要我们对血透仪器和技术的进一步改进和发明。
血透膜的发展趋势
在目前血液透析膜的相关研究中，仍然存在一些挑战，如血透膜的血液相容性和生物相容性差，通常会导致血浆蛋白和血小板的粘附进而引发血栓；多数研究仍仅仅致力于膜表面的改性而忽视了膜孔内部的血液相容性；此外，现有的检测方法尚无法全面、即时反映血透膜的长期使用过程中膜与血液相容性，尽管细胞相容性测试反映了长期的细胞增殖能力，但并不意味着可以长期抑制血栓形成。因此，未来在对血液透析膜的研究中，应提出更多方法来解决这些问题。
两性离子材料的引入成为近年来对血液透析膜改性的研究热点，两性离子聚合物的每一个重复单元上会同时携带一个正电荷和一个负电荷，能通过静电作用结合水分子，使其在表面形成致密的水化层，有效提高了材料表面的亲水性并能降低膜污染，提高了膜的血液相容性，常见的两性离子结构有磷酸甜菜碱、羧基甜菜碱和磺基甜菜碱[10]。将两性离子材料引入膜表面的方法通常有表面涂覆、表面接枝、物理共混、聚合物本体改性等。两性离子优良的性能使研究者们通过分子设计进一步得到更多功能化的两性离子材料。在血透膜制造方面，静电纺丝技术和中空纤维膜制备技术将在血液透析膜领域得到进一步的应用与整合。相信在不久的将来，各式各样安全、有效的血液透析膜一定能为血液净化技术的发展和肾病的治疗作出更大的贡献。
图10.常见两性离子化学结构：(a) 磷酸甜菜碱，(b) 磺酸甜菜碱，(c)羧酸甜菜碱[10]
图11.高通量聚醚砜中空纤维膜血液透析器(来源：欧赛医疗）
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