俄乌冲突波及新药研发实验的关键一环

目前正在进行中的俄乌战争暂时还让人看不到终点。

虽说俄乌第五轮谈判有了一点进展，可另一边美国的工厂里正在开足马力生产“毒刺”和“标枪”导弹，战争究竟何时能够结束还真不大好说。

连绵的战火不仅让生灵涂炭，其所带来的连锁效应甚至波及到了全球新药研发的生态格局。

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2018年的时候，英国Awridian公司（一家咨询公司）曾联合乌克兰、拉脱维亚和法国的研究人员进行了一项市场调查，其调查目标针对的是用于药物研发的高通量筛选化合物。

这里先做个科普。

就经典方法而言，化学小分子药物研发的流程主要包括：靶标确认（靶标，简言之就是体内能被药物作用的有活性的大分子），化合物筛选，临床前研究，临床研究及批准上市等步骤。其中化合物筛选过程即是从大量的化合物库中筛选出可以成为药物的小分子的过程。

注：筛选这块现在越来越多的是实体药物筛选与虚拟筛选相结合，即将药物筛选的过程在计算机上模拟，对化合物可能的活性做出预测，进而对比较有可能成为药物的化合物进行有针对性的实体筛选，从而可以极大地减少药物开发成本。

新药研发的成功率较低，仅为1/10000-1/5000（数据来自美国药品研究和制造商协会），譬如美国当年开展抗疟研究，筛选了近30万个化合物也没有结果。因此成功的药物研发需要大量化合物库的支持，同时也要有高通量的筛选工具。

不过一旦新药成功上市，制药企业基本上也会在专利保护期内获得巨额利润。像近期纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》的辉瑞新冠抗病毒口服药物奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid），一盒30片的价格是2300元。辉瑞预期Paxlovid今年将为该公司带来220亿美元的销售收入。（所以也有人预测，在与病毒“共存”后，下一波疫情“红利”的受益方或将是相关制药企业。）

高通量筛选（简称HTS）最初是伴随组合化学而产生的一种药物筛选方式，具体细节本文这里就不介绍了，感兴趣的读者可以自行百度。总之，它可以在短时间内对大量候选化合物完成筛选，发展至今，已经成为比较成熟的技术。

由于该技术涉及到样品处理设备、实验操作设备、分析检测设备、数据采集和处理系统等多个方面，所以无论是行业巨头，还是“隐形冠军”，大大小小的仪器公司对于这块细分市场都非常重视。

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回到正题。

上文提到的那项调查发现，位于乌克兰和俄罗斯的公司（例如：Enamine、Life Chemicals、ChemDiv、Otava Chemicals等）提供了大约占全球80%的筛选药物。这些公司是药物研发整个生态系统里至关重要的一环。

而这些公司的诞生一定程度上要归功于在苏联时期积累的底子，譬如由Andrey A. Tolmachov博士在1991年（苏联解体）成立的Enamine就是一个很好的例子。

注：该公司总部位于乌克兰首都基辅，在乌克兰约有50位左右的全职员工。

Tolmachov博士当时意识到，向试图开发特定生物靶标药物的欧美公司，提供苏联时期研制的化合物，是一个巨大的商机。

所以，Enamine最初是一家筛选化合物供应商，迄今为止，这部分业务仍然在该公司占据举足轻重的地位。

随着对新化合物需求的迅速增加，在过去20几年的时间里，Enamine迅速发展，目前已成为筛选化合物，砌块化合物和片段化合物的全球供应商。

以筛选化合物为例，Enamine自称有一个全球最大的筛选化合物收藏库，包含将近300万种小分子有机化合物（每种一般有150 mg的库存）。

而之所以能够做到这一点，要得益于该公司很早就在发展自己的分子砌块（Building Block）库。

关于这个分子砌块，为了好理解，你可以把它想象成为乐高积木。

乐高想必很多人都知道，只要积木足够多，就可以拼插出变化无穷的造型。同样，成千上万的分子砌块可以像乐高一样，通过各种各样的组合形成海量的化合物。

但要真正成为一个药物，这个化合物分子要有比较强的药理活性，较低的毒性，合适的理化性质才行。而一个整体分子的性质，很大程度上是由其结构中更小的单元影响和决定的。

这个Enamine恰好也是全球分子砌块的龙头之一。

总之，现如今那些专注于研发新药的公司和实验室，已经越来越依赖位于乌、俄两国的化合物供应商。

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不幸的是，由于俄乌战争的爆发，情况正在发生一些改变。

例如Chemspace，一家总部同样位于乌克兰并在拉脱维亚和美国新泽西州设有分支机构的“一站式”筛选化合物线上商城。

据外媒报道，由于俄乌战争的爆发，Chemspace可以向客户提供的有现货的成品及其客户定制类产品，已从战前的将近50亿种锐减到大概原来的十分之一，且暂时无法提供定制类化合物。

该公司已开始向中国、印度、欧洲等地寻找可替代的供应商，但这肯定需要花费额外的时间和成本。

同样，前面提到的Enamine也正面临着一系列的困境。

据该公司创始人、首席执行官Tolmachov博士在3月7日发表的公开信中显示，公司在基辅的货运业务已经暂停，不过其在拉脱维亚首府里加和美国新泽西州的分公司仍照常运行。

此外，Enamine也在把公司的部分化学专家转移到里加，以维持至少部分的合成工作。

对于生物技术公司来说，短时间内找到合适的替代供应商并不容易，尤其是那些处于探索阶段的生物技术公司。

Awridian公司的分析人士估计，对于那些处于早期阶段的药物研发项目而言，战争所导致的混乱与停滞随随便便就能让这些项目延长6到12个月的宝贵时间。

不过从长期来看，全球药物研发供应链还是能找到替代的供应商，譬如在中国，分子砌块领域就有皓元医药、药石科技、泰坦科技、毕得医药等公司可以提供与Enamine相同的服务。

但作为旁观者，我们确实很替乌克兰感到惋惜。

一条稳定的研发供应链的建立可能需要合作双方的反复磨合，而要破坏它，政客们的一个决定也许就“搞掂”了！